Molekuláris diagnosztika és célzott gyógyszerek

Az emberi szervezetben huszonöt-harmincezer gén – a sejtmag kromoszómáiban lévő nukleinsavszakasz – van jelen. Ezek közül nagyjából ötszáz úgynevezett driver gén, ami meghibásodhat, és ez a fajta hiba vezethet a daganatos betegségek kialakulásához.

Ma már lehetőség van a meghibásodott gének kimutatására az úgynevezett molekuláris diagnosztika révén – ennek során a daganatban lévő DNS-szekvenciát hasonlítják össze a normális DNS-szekvenciával. Ugyanígy léteznek célzott gyógyszerek is, amelyek kimondottan a betegség kiváltó okát, azaz az adott génhibát hivatottak kijavítani, míg a hagyományos sugár- vagy kemoterápia a sejtosztódásra – vagyis a betegség tünetére – lehet befolyással.

Egyelőre nincs minden génhibára célzott gyógyszer, ha pedig igen, még mindig nem biztos, hogy az adott betegnél az lesz a leghatékonyabb.

Immunterápia

A szervezetünkben millió és millió sejt keletkezik – ezek között mindig lesz hibás, amely akár rákos elfajulásra is képes lehet. Az ilyen rosszindulatú sejtek azonban vagy eleve életképtelenek, vagy az immunrendszer idegenként felismeri és elpusztítja őket. Az életkor előrehaladtával és a környezeti ártalmak révén egyre több lesz a hibás sejt, ezért az immunrendszer egyre nehezebben birkózik meg velük – főleg, ha már eleve alacsonyabb hatásfokkal működik. Így a hibás sejtek megtapadnak, szaporodnak, és előbb-utóbb aktiválódik a betegség – a rákos sejtek pedig meggátolják a limfocitákat abban, hogy felismerjék és elpusztítsák őket.

Ezt a folyamatot hivatottak megállítani, illetve visszafordítani az immunonkológiai gyógyszerek – melyek nem azonosak a gyógynövényboltokban kapható alternatív immunerősítőkkel. Valójában ezek a készítmények a daganat „bombázása” helyett célzottan serkentik azokat az immunsejteket amelyek így, „megtámogatva” már képesek lehetnek legyőzni a daganatot.

Prof. dr. Dank Magdolnát a fenti terápiákban rejlő lehetőségekről, illetve a még kísérleti fázisban lévő, ám ígéretesnek tűnő felfedezésekről kérdeztük.

M.M.K./WMN: A molekuláris diagnosztika még a közelmúltban is elsősorban magánegészségügyi intézményekben volt elérhető – a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) csupán néhány olyan gén vizsgálatát finanszírozta, amelyekre volt közfinanszírozott célzott hatóanyag. Így azonban feltérképezetlenek maradhattak más hibás gének, illetve az úgynevezett rezisztenciagének is, amelyek csökkentik az alkalmazott készítmény hatékonyságát. Bővült-e a közfinanszírozottan vizsgálható gének köre?

D. M.: A molekuláris patológiai leletek napi gyakorlatba kerülése forradalmi változásokat hozott a daganatos betegek kezelésében. Kiemelném például a tüdőrákot, ahol a molekuláris patológiai lelet alapján számos célzott terápia áll ma már – NEAK-finanszírozottan – rendelkezésre, és az immunonkológiai készítmények is a rutinellátás részét képezik. Egyre több ilyen gyógyszert alkalmazunk a daganatok kezelésében. A teljesség igénye nélkül: melanoma malignum (festékes anyajegyből kiinduló daganat), tüdőrák, veserák, tripla negatív emlőrák, fej-nyakdaganatok, hólyagrák – ahogy látható, egyre szélesebb a kör.

Fontos érteni, hogy kezelni a bizonyítékokon alapuló terápiákkal lehet, amelyekhez a klinikai vizsgálatok nyújtanak információkat.

Új típusú vizsgálatok vannak, ahol már nem egy szervre irányul a gyógyszerfejlesztés, hanem például egy génhibára, amely kialakulhat bármely szervben.

Ezeket „kosárvizsgálatnak” nevezzük, mivel összegyűjtjük azokat a betegeket – függetlenül attól, hogy például a veséből, májból vagy emlőből indult-e a daganat –, akiknek egy speciális génmutációja van. Az így nyert ismeretek alapján lehet kimondani, hogy az adott génmutációra fejlesztett gyógyszer hatékony. Ez egyben a betegbiztonságot is jelenti.

A több száz génes vizsgálatokra alapozott gyógyszerválasztás nem a bizonyítékokon alapuló kezelést jelenti, hanem egy lehetőséget arra, hogy a konvencionális kezelésre nem reagáló daganat esetében génmutációt, és a génmutációra kifejlesztett gyógyszert lehessen találni. DE: ezek a gyógyszerek többnyire nem a „kosárvizsgálatokból” jönnek, hanem például azt tudjuk, hogy egy készítmény veserákban hatékony volt, ám ez még nem jelenti azt, hogy biztosan fog hatni a vizsgált emlőrákban. Vagyis lehetőségről, terápiás opcióról van szó.

Szerencsére a rutin molekuláris patológiai leletekben egyre több információ van. Így például van olyan vastagbélrákban, illetve hasnyálmirigyrákban szenvedő betegünk, aki az úgynevezett HER2-meghatározás után – HER2-génmutációról talán még egy laikus is tudja, hogy eddig csak a HER2-pozitív emlőrákok, majd később gyomorrákok esetében beszéltünk – az emlő- és a gyomorráknál alkalmazott HER2-gátló kezelést kapja. Megint csak a teljesség igénye nélkül: a HER2-, a BRAF-, az ALK-, a ROS1-meghatározás rendelkezésre áll, ahogy a tumorok PD-1 receptor- és MSI-státusa is. (BRAF, ALK, ROS1: génmutációk; PD-1: olyan fehérje, amely megakadályozza, hogy az immunrendszer azonosítsa és megtámadja a rákos sejteket; MSI, teljes nevén mikroszatellita: az emberi génállományban normálisan előforduló DNS-szekvencia, amelynek a hossza a hibajavító gének meghibásodása miatt megváltozhat, ez pedig daganat kialakulásához vezethet – a szerk.)

Az MSI-ről dióhéjban: a DNS-hibajavítással összefüggő hibákat – a mikroszatellita-instabilitás jelenlétét – is rutinszerűen lehet vizsgálni. Amikor MSI-állapot van, függetlenül attól, hogy melyik szervből indult a daganat, immunterápiás ellátásra van lehetőség, ami NEAK-finanszírozott. Legújabban pedig az NTRK génfúziós meghatározás is a kezünkben van, és itt is tumortípustól függetlenül lehet nagyon hatékony, úgynevezett célzott terápiát alkalmazni. (NTRK génfúzió: olyan ritka genetikai rendellenesség, amely a szervezet különböző részeiben, például tüdőben, pajzsmirigyben és belekben lévő tumorokban jelentkezhet – a szerk.) De még mielőtt valaki azt gondolná, hogy nagyszámú kezelés zajlik NTRK-gátlóval, fontos tudni, hogy az NRTK génfúzió az összes tumor kevesebb mint egy százalékában található meg – persze, ha szervi bontásban nézzük, akkor már más százalékokat kapunk, például a tüdőrákok két százalékában található NRTK génfúzió.

M.M.K./WMN: A Magyarországon elérhető célzott gyógyszerek közül hozzávetőlegesen mennyi közfinanszírozott, és mennyi „teljes áras”?

D. M.: Arról, hogy a törzskönyvezett onkológiai készítmények milyen arányban vannak finanszírozva, nem tudok pontos adatokat mondani, ez ügyben a NEAK az illetékes.

Az immunterápiák széles körű hozzáférhetőségét azonban mindenképpen pozitívnak és nagy eredménynek tartom.

Nyilván a kezelőorvosok és a betegek is azt szeretnék, ha minden újonnan törzskönyvezett gyógyszer azonnal a napi rutin részesévé válna – ez azonban a nálunk „gazdagabb” országokban sincs így.

M.M.K./WMN: Ha a páciens betegségére van is célzott gyógyszer, azért még szükség van valamilyen hagyományos terápiára is?

D. M.: Az onkológiai kezeléseket – nagyon pontosan szabályozva – az úgynevezett irányelvekben írták le. Ez teszi lehelővé, hogy a különböző országokban egységesen kezeljék a pácienseket. Korábban részleteztem, hogy mit jelent a bizonyítékokon alapuló gyógyítás. Ezt mindig szem előtt kell tartani a betegbiztonság betartása miatt. Mondok egy példát: az egyik biológiai készítmény az áttétes vastagélrákban hatékony volt, azonban az úgynevezett korai estekben nem mutatott hatékonyságot. Ezeket az adatokat mind össze kell gyűjteni – és attól, hogy ismert egy génhiba, és van egy hozzárendelt gyógyszer, még nem tudjuk megmondani a leghatékonyabb terápiát az adott esetre. Fontos, hogy a több száz génes eredményeken alapuló esetek kimenetele átlátható és nyilvános legyen, így  – jelentős mennyiségű adat áttekintésével – egyre precízebben tudunk majd megfelelő, személyre szabott terápiát adni.

Dank Magdolna a Hello, WMN! estünkön 2019 októberében - Forrás: Csiszér Goti/WMN

M.M.K./WMN: A fázis II hatóanyagok – olyan hatóanyagok, amelyeknek a tesztelése még nem fejeződött be, de annyi már bebizonyosodott, hogy nem veszélyesek, ismertek a mellékhatásaik, meghatározták a dózisukat, és már csak a fázis III vizsgálatok vannak hátra, amelyek során más hatóanyagokkal hasonlítják össze őket – elérhetőek hazai vagy európai klinikai vizsgálatokban, illetve elvileg bármely hazai kórházban, ha az Országos Gyógyszerészeti és Élelmezés-egészségügyi Intézet (OGYÉI) ezt engedélyezi. Mennyire elterjedt ez a gyakorlat?

D. M.: Számos olyan gyógyszer van, ami a törzskönyvét megkapja a fázis II vizsgálatban mutatott hatásossága miatt. 2017-ben például az amerikai törzskönyvező hatóság huszonegy esetben adott ki törzskönyvet fázis II vizsgálat alapján. (2016-ban ez a szám csak hat volt, ami jól mutatja a tendenciát e téren.) Az egyik legismertebb immunonkológiai készítmény is fázis II vizsgálat után kapott törzskönyvet.

De arra is volt példa, hogy a saját praxisunkban hatékony gyógyszer esetében a törzskönyv visszavonásra került, mert a nagyszámú kezelés adatainak ismeretében ez a hatékonyság jelentős betegszámnál nem volt bizonyítható. Éppen ezért nem lehet a terápiákat tömegesen a fázis II vizsgálatokra alapozni – de nyilván vannak olyan példák, amikor egy-egy páciens esetében – megfelelő onkoteam-döntés és hatósági engedély birtokában – hatékony kezelést tudtunk végezni.

M.M.K./WMN: A más indikációban törzskönyvezett célzott hatóanyagok alkalmazása (az OGYÉI off label engedélyével) mennyire jellemző a gyakorlatban? Olyan esetekre gondolok, amikor egy készítményt alapvetően más daganattípusra fejlesztettek ki, de – engedéllyel – egy másik, ám ugyanazon génmutációból eredő daganattípusnál alkalmaznak.

D. M.: Ritka daganatok esetében – itt például a HPV-pozitív péniszrákra gondolok – nem várható vizsgálat immunterápiával, ugyanakkor a hasonló szövettanú és eredetű fej-nyakdaganatok esetében már alkalmazzák az immunterápiát. Volt rá példa, hogy a páciens ennek megfelelően – és persze megfelelő irodalmi alátámasztással – megkapta az immunkezelést.

M.M.K./WMN: Az elmúlt néhány évben számos cikk jelent meg az immunterápiáról, melyek azonban ellentmondtak egymásnak. Egy részük szerint nem jósolható meg előre, hogy ez a fajta kezelés kinél fog beválni, illetve drága is. Más részük szerint viszonylag nagy biztonsággal tudható, hogy adott betegnél hatásos lesz-e, és már elég széles körben alkalmazzák is, leginkább immunogén daganatok – tüdőrák, veserák, fej-nyakdaganatok, melanoma – esetén. Mi az igazság?

D. M.: Az igazság mindig az adatok tárházának bővülésével mutat meg egyre többet az arcából.

A daganatok egy részében az immunterápia valóban nagyon hatásos – ezek az úgynevezett „forró” daganatok, ugyanakkor az úgynevezett „hideg” tumorok esetében a jelenleg rendelkezésünkre álló immunkezelések nem hatékonyak.

DE egyre több gyógyszert fejlesztenek az úgynevezett immun-ellenőrzőpontokra (az immun-ellenőrzőpontokat a daganatos sejtek tartják fenn, ily módon védve magukat az immunrendszer támadásai ellen – a szerk.), és a daganat mikrokörnyezetének ismerete is új terápiák megjelenését eredményezi. A patológiai diagnosztika ugyancsak számos információt adhat arra nézve, hogy szabad-e egy betegnél immunterápiát indítani – ilyen például a PD-1-, PD-L1-receptor jelenléte, a tumor mutációs terhelésének ismerete –, vagy nem érdemes azt alkalmazni.

Az úgynevezett mutációs terhelés igen magas a melanomában, a veserákban, a fej-nyakdaganatokban – nem véletlen, hogy itt jelentek meg leggyorsabban az immunterápiák –, ugyanakkor például az ösztrogénpozitív emlőrákban igen alacsony – itt nincs a rutin ellátásban immunkezelés, mert más támadáspontú terápiák a hasznosak.

M.M.K./WMN: Szinte naponta hallani új felfedezésekről, amelyek állítólag további előrelépést jelenthetnek a rákgyógyításban, a laikus azonban nemigen tudja megítélni, hogy ezek közül melyeknek van realitása. Tudna említeni néhány olyan felfedezést, ami még kísérleti fázisban van, de reménytelinek tűnik?

D. M.: A kezelések pontosítására az úgynevezett biomarker-meghatározás elsődleges (biomarker: olyan objektíven mérhető jelzőanyag, amelynek a jelenléte felhasználható bizonyos betegségek kimutatására vagy egy betegség prognózisára – a szerk.). A kongresszusokon egyre többet beszélnek arról, hogy úgynevezett molekuláris tumorboardokat kell létrehozni, hogy sokszakmás megbeszélés után lehessen értelmezni leleteket és dönteni a terápiák sorrendjéről.

Az úgynevezett immun-génexpressziós adatok alapján történő betegkiválasztás az immunterápiák jobb elhelyezését fogja elősegíteni, és nagy figyelem irányul jelenleg a tumor mikrokörnyezetének megismerésére is.

A mesterséges intelligencia soha nem látott horizontot nyitott meg – erről érdemes lenne külön cikket írni. A folyékony biopszián (folyékony biopszia: vérminta, amely helyettesítője lehet a daganatból szúrás vagy műtét útján kinyert hagyományos szövetmintának – a szerk.) alapuló követés, illetve kezelés is nagyon izgalmas terület, a „személyre szabott” biopszia valósul meg a közeljövőben.

Azt gondolom, hogy továbbra is az immunonkológia fogja képezni a gyógyszerfejlesztések pillérét, de a kombinációk egyre nagyobb szerephez jutnak majd. Sokat fogunk hallani még a belünkben található mikrobiom és a daganatos betegségek kapcsolatáról, illetve az ezzel kapcsolatos epigenetikai változásokról (epigenetika: a gének olyan öröklődési formájának vizsgálata, amely nem jár együtt a DNS szekvenciájának megváltozásávala szerk.).

Mezei M. Katalin